Endokannabinoidy

Gli endocannabinoidi più importanti e conosciuti sono l’ Anandamid (AEA) i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG).

Większość badań koncentruje się na tych dwóch cząsteczkach, pomimo istnienia szeregu pochodnych kwasu arachidonowego, które wywołują podobne efekty, takich jak Noladyna (2-arachidonyloglicerol eter, 2-AGE) oraz N-arachidonylo dopamina (NADA).

AEA jest częściowym agonistą o wysokim powinowactwie do CB1 i prawie nieaktywnym wobec CB2, podczas gdy 2-AG działa jako pełny agonista obu receptorów CB, ale o umiarkowanym powinowactwie.

Oba są syntetyzowane „na żądanie”, w odpowiedzi na sygnał,pl
na specyficzny bodziec, począwszy od prekursorów obecnych w lipidach błonowych, aktywowanych przez enzymy zazwyczaj lipazy.

Przeciwnie, klasyczne neuroprzekaźniki są syntetyzowane z góry, niezależnie od sygnału i magazynowane w pęcherzykach. 

Ta cecha eCB oznacza, że
są uwalniane w sposób bardzo precyzyjny czasowo i przestrzennie, co skutkuje krótkim czasem działania
ograniczona, ograniczona.

To silnie kontrastuje z podawaniem egzogennych kannabinoidów, takich jak THC, gdzie wiązanie z receptorem jest nieograniczone i utrzymuje się przez minuty lub godziny. 

Jest to jedna z przyczyn, która pobudza poszukiwania leków działających bezpośrednio na sygnalizację eCB, takich jak inhibitory transportu lub degradacji tych związków czy modulatory allosteryczne receptorów kannabinoidowych.

Po zsyntezowaniu są natychmiast uwalniane do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, ale ze względu na swoją hydrofobową naturę nie są w stanie swobodnie dyfundować jak inne neuroprzekaźniki.

Zaproponowano różne modele wyjaśniające transport przez błonę komórkową, a najbardziej prawdopodobny wydaje się być ułatwiona dyfuzja mediowana przez transporter. Gdy endokannabinoidy zostaną wchłonięte przez komórki,mogą ulegać degradacji poprzez hydrolizęe/lub utlenianie.

AEA jest degradowana przez hydrolazę amidów kwasów tłuszczowych (FAAH) do wolnego kwasu arachidonowego i etanolaminy, podczas gdy 2-AG jest głównie hydrolizowany przez monoacyloglicerolową lipazę (MAGL) do kwasu arachidonowego i glicerolu.

Poziomy tkankowe 2-AG są zazwyczaj od setek do tysięcy razy wyższe niż poziomy anandamidu, dlatego 2-AG jest uznawany za prawdziwy endogenny ligand receptorów CB1 i CB2 i uważa się, że odgrywa ważniejsze role in vivo niż anandamid.